Atualmente, não há medicamentos aprovados pela FDA e pela EMEA para a EE, uma doença inflamatória crónica e progressiva que danifica o esófago e o impede de funcionar corretamente. Com o tempo, a inflamação do tipo 2 excessiva pode causar cicatrizes e estreitamento do esófago, dificultando a deglutição. A EE pode afetar a capacidade de um doente comer e fazer com que os alimentos fiquem presos depois de serem engolidos (alimentos impactados), o que pode provocar uma emergência médica.
Os resultados anunciados anteriormente mostraram que o dupilumab melhorou as medidas sintomáticas, estruturais e histológicas da EE. A utilização de dupilumab para tratar EE está em investigação e não foi totalmente avaliada por nenhuma autoridade reguladora.
“Os resultados deste ensaio demonstram que o dupilumab melhorou significativamente a capacidade de deglutição dos doentes, bem como as anormalidades estruturais no esófago, ao ter como target a inflamação tipo 2, ajudando a reverter os danos teciduais e as cicatrizes que geralmente pioram com o tempo”, disse o Dr. Evan S. Dellon, professor de Gastroenterologia e Hepatologia na School of Medicine da University of North Carolina e principal investigador do estudo. “Estes resultados também demonstram que a esofagite eosinofílica é uma doença causada por outros fatores além da presença de eosinófilos elevada. O dupilumab, que tem como target a atividade das citocinas IL-4 e IL-13 que dirigem a inflamação tipo 2, foi capaz de mostrar melhorias significativas numa vasta gama de medidas clínicas, anatómicas, celulares e moleculares”, concluiu.
A parte A do ensaio aleatório, de dupla ocultação e controlado por placebo incluiu 81 doentes com 12 ou mais anos com EE, que foram tratados com dupilumab 300 mg, ou com placebo, semanalmente durante um período de tratamento de 24 semanas.
Os novos resultados apresentados no ACG 2020 Virtual e na UEG Week 2020 mostraram que os doentes tratados com dupilumab experienciaram:
• Melhoria rápida na capacidade e conforto de deglutição: os doentes relataram uma melhoria significativa no questionário de sintomas de disfagia (DSQ) logo na quarta semana e continuaram a melhorar durante 24 semanas (p <0,05 e p <0,001, respetivamente).
• Contagem reduzida de eosinófilos esofágicos abaixo do limiar de diagnóstico: 64% dos doentes tratados com dupilumab alcançaram <15 eosinófilos/campo de grande ampliação (eos/cga) em comparação com 8% para o placebo, às 24 semanas (p <0,001). O pico de eosinófilos esofágicos foi reduzido em 71% com dupilumab em comparação com 3% com placebo desde a baseline (p <0,001).
• Redução da gravidade e extensão da doença a nível microscópico: o grau e os scores de estádio que medem as alterações do tecido esofágico associadas à doença foram reduzidos em 0,761 e 0,753 com dupilumab em comparação com uma redução de 0,001 e 0,012 com placebo, às 24 semanas; os scores de grau e estádio do EoE Histology Scoring System (EoE-HSS) medem as mudanças em oito características celulares e teciduais em escalas de quatro pontos, respetivamente (p <0,001 para todos os valores).
• Expressão genómica normalizada no tecido esofágico: os padrões de expressão genómica associados à inflamação tipo 2 e EE foram reduzidos em 1,97 vezes e 2,66 vezes, em comparação com uma redução de 0,32 vezes e 0,16 vezes com placebo, respetivamente, conforme medido pelo Normalized Enrichment Score (NES) às 24 semanas a partir da baseline. O NES avaliou um painel de genes associados à inflamação tipo 2 ou à EE (p <0,001 para todos os valores). As mudanças observadas com o dupilumab demonstram uma mudança no padrão de expressão genómica, passando de um padrão que se assemelha à doença EE, para um padrão que se assemelha a controlos saudáveis.
O ensaio demonstrou resultados de segurança semelhantes aos do perfil de segurança bem estabelecido de dupilumab, nas suas indicações aprovadas (dermatite atópica, asma e rinossinusite crónica com polipose nasal). Durante as 24 semanas do período de tratamento, as taxas globais de acontecimentos adversos foram de 86% para dupilumab e de 82% para o placebo. Os acontecimentos adversos que foram mais frequentemente observados em dupilumab incluem reações no local da injeção (n = 15 para dupilumab, n = 12 para placebo) e infeções do trato respiratório superior (n = 11 para dupilumab, n = seis para placebo). Houve uma interrupção do tratamento no grupo de dupilumab devido a dores nas articulações.
Em setembro, a FDA atribuiu a designação de “inovação terapêutica” a dupilumab, para o tratamento de doentes a partir dos 12 anos de idade com EE. A designação de “inovação terapêutica” destina-se a acelerar o desenvolvimento e a avaliação de medicamentos nos EUA que têm como alvo as doenças graves ou que põem a vida em risco. Os medicamentos que se qualificam para esta designação devem mostrar evidência clínica preliminar que podem resultar numa melhoria substancial de objetivos clinicamente significativos superior à de outras terapêuticas disponíveis, ou sobre placebo, se não existirem outras terapêuticas. Em 2017 também foi atribuído a dupilumab a designação de “medicamento órfão” para o tratamento potencial da EE. Esta é atribuída a medicamentos em investigação destinados ao tratamento de doenças raras que afetam menos de 200 mil pessoas nos EUA e para as quais não foram desenvolvidos e aprovados medicamentos adequados.
Dupilumab é um anticorpo monoclonal humanizado que inibe a sinalização das proteínas interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13). Dados de ensaios clínicos com dupilumab demonstraram que a IL-4 e a IL-13 são fatores-chave na inflamação tipo 2 que desempenha um papel fulcral na dermatite atópica, na asma, na rinossinusite crónica com polipose nasal e esofagite eosinofílica.
O ensaio de fase três, aleatorizado, de dupla ocultação, controlado por placebo avaliou a eficácia e segurança do dupilumab em adolescentes e adultos com esofagite eosinofílica. A parte A do ensaio admitiu 81 doentes (42 tratados com dupilumab e 29 com placebo) com 12 anos ou mais de idade e com EE, determinada por meios histológicos e reportados pelo doente. Os objetivos co-primários determinaram as alterações desde a baseline na DSQ, uma medição reportada pelo doente relacionada com a dificuldade de deglutição e a proporção de doentes que atingiram o pico da contagem eosinófila intraepitelial esofágica de ≤6 eos/cga, uma medida de inflamação esofágica, às 24 semanas. Os objetivos secundários-chave do ensaio aferiram medidas histopatológicas da gravidade e extensão de tecido cicatricial no esófago, como medido pelos scores de grau e de estádio do EoE-HSS e a proporção de doentes que atingiram o pico da contagem eosinófila intraepitelial de <15 eos/cga às 24 semanas. Outros objetivos secundários do ensaio aferiram o NES para a alteração relativa desde a baseline até à semana 24 no painel de diagnóstico EE e de assinaturas transcriptómicas de inflamação do tipo 2. No total, 85% destes doentes sofreram de pelo menos uma outra condição em simultâneo, como rinite alérgica, alergia alimentar e asma. Os doentes receberam injeções subcutâneas semanais de dupilumab 300 mg ou placebo durante o período das 24 semanas de tratamento.
O ensaio EE continua a decorrer, com doentes adicionais inscritos na parte B, assim como com doentes na extensão às 28 semanas do período de tratamento ativo (parte C) após completarem a parte A ou a B. A parte B do ensaio está a avaliar um regime adicional de dose de dupilumab.
