Síndrome de Angelman: principais desenvolvimentos científicos a nível mundial
29/09/2016 15:00:26
Sara Silva Santos, investigadora
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Síndrome de Angelman: principais desenvolvimentos científicos a nível mundial

A síndrome de angelman (SA) é uma condição neuro-genética caracterizada por atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual severa, ausência/dificuldade na linguagem e ataxia. Igualmente característicos são os distúrbios do sono e crises convulsivas acompanhadas por anomalias específicas do eletroencefalograma (EEG).

Em Portugal foram já diagnosticados mais de 60 pacientes, no entanto, dada a incidência (1:15000 nascimentos) estima-se que o número real de casos ultrapasse os 500.

Muitos casos são confundidos com outras perturbações tais como o autismo infantil e a paralisia cerebral. Assim sendo, é de extrema importância a sensibilização da classe médica para a existência desta síndrome, promovendo uma maior visibilidade e deteção dos sintomas associados a esta doença.

O diagnóstico pode ser feito com base nos achados clínicos e nos padrões do EEG e subsequentemente confirmado por meio de testes citogenéticos e moleculares direcionados ao cromossoma 15.

Esta condição tem como causa a expressão deficiente do gene UBE3A materno que codifica a proteína E6AP. Esta proteína funciona tanto como uma E3-ligase da família das HECT (homologous to E6AP carboxy terminus), estando, portanto, envolvida na degradação de proteínas pela via ubiquitina-proteosoma, tanto como um coactivador transcripcional.

O gene UBE3A tem a particularidade de estar sujeito a imprinting genómico nas células neuronais (mantendo-se a expressão bi-alélica na glia), assim sendo, num indivíduo considerado saudável, o alelo materno é funcional e o alelo paterno silenciado por processos epigenéticos.

Consequentemente, se ocorrer alguma irregularidade no alelo materno, a correta expressão do UBE3A fica em risco. A ausência da proteína ira provocar danos e alterações profundas na comunicação e desenvolvimento neuronal, resultando no SA.

A ausência de expressão do UBE3A materno pode ser atribuída a diversas etiologias genéticas, sendo as mais comuns a deleção da região crítica 15q11.2-q13 (60-75% dos casos), mutações pontuais no gene UBE3A (10%), defeitos de imprinting genético (2-5%) e dissomia uniparental (2-5%).

Apesar de ser considerada uma doença rara, o SA começou a ter uma maior presença na literatura científica nos últimos três a cinco anos. Em parte, tal fenómeno deve-se ao facto de haver uma crescente evidência de que o tratamento para esta síndrome não só é possível, como provável.

Ao contrário do que se verifica noutras doenças do neuro-desenvolvimento, o SA é uma doença monogénica onde não existe neurodegeneração e a anatomia cerebral dos doentes encontra-se intacta. Grande maioria dos sintomas deve-se à diminuição da atividade e plasticidade sináptica. Isto significa que, em teoria, bastaria reativar a expressão do gene em falta para melhorar grande parte, se não todos, os sintomas.

Laboratórios como os do Doutor Ben Distel, no Academic Medical Center em Amesterdão, têm como objetivo aprofundar o entendimento sobre os mecanismos de atuação, as vias moleculares e dos targets da proteína E6AP, com a finalidade de desenvolver fármacos que atuem downstream substituindo a função desta proteína.

Para além desta abordagem, a aplicação de terapia genética e a eliminação do longo transcripto antisense não-codificante de RNA (UBE3A-ATS), que silencia o alelo paterno, têm revelado resultados promissores num contexto laboratorial

Um grupo da Universidade da Carolina do Norte (EUA), liderado pelo Dr. Ben Philpot, conseguiu reduzir com sucesso a expressão do UBE3A-ATS, administrando em ratinhos inibidores das topoisomerases do tipo I. A falta de especificidade deste composto e os seus efeitos secundários revelam a necessidade de se realizarem mais estudos neste sentido.

Uma outra estratégia de tratamento seria a aplicação in vivo de ASO’s (antisense oligonucleotides) que contornariam a questão da falta de especificidade.

Investigadores norte-americanos proeminentes na área, como Dr. Arthur Beaudet e Dra. Stormy Chamberlain, trabalham nesta direção.

Paralelamente em Portugal, o investigador Dr. Simão Teixeira da Rocha (IMM, Lisboa) e a sua equipa, vencedores da bolsa atribuída pela Fundação Amélia de Mello na edição de 2015, exploram igualmente esta abordagem.

São inegáveis os avanços científicos obtidos nestes últimos anos e a excitação pela qual esta área de estudo atravessa é quase palpável. Todavia devemos ser cautelosos quando pensamos em “curar” o SA. A palavra “cura” remete para a recuperação total e absoluta de uma doença, o que poderá ser ilusório no contexto desta síndrome.

Ademais, as últimas investigações (realizadas em colaboração entre o Erasmus MC em Roterdão e a Universidade do Porto) revelam que na eventualidade de se desenvolver uma terapia, esta deverá ser aplicada o mais cedo possível após o nascimento de modo a potenciar a melhoria dos sintomas.

Este estudo vem, portanto, reforçar a importância da promoção desta doença rara entre os clínicos, para que haja um diagnóstico mais eficaz e consequentemente, uma abordagem de tratamento correta e imediata a cada caso.

Estas são algumas das investigações cujos resultados serão debatidos mais aprofundadamente na 5.ª Conferência Científica Internacional Angelman organizada pela ANGEL Portugal, que decorrerá nos dias 30 de setembro e 1 de outubro em Lisboa.